В центре сюжета — медицинская команда, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и вовремя оказать помощь. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Причиной стала поздно выявленная мышечная ишемия в его правой ноге. Хаус — безусловно, одарённый медик, однако в общении с теми, кого лечит, он часто проявляет холодность и даже цинизм. По возможности он старается избегать личных контактов с пациентами, предпочитая сосредоточиться на анализе симптомов.
Его постоянная физическая боль словно отражается в резком, колючем характере. Поведение порой граничит с жестокостью, но коллеги признают: его диагностическая интуиция и нестандартное мышление спасают жизни. Несмотря на сложный нрав, Хаус пользуется авторитетом. Как специалист по инфекциям и прирождённый диагност, он видит в каждом случае сложный пазл, который необходимо собрать. В идеальном мире он бы лечил людей, даже не вставая со своего рабочего кресла, избегая лишних разговоров и эмоций.